17q12微缺失综合征研究进展_纪艺珍

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检验医学与临床2023年2月第20卷第4期LabMedClin,February2023,Vol.20,No.4·557··综述·DOI:10.3969/j.issn.1672-9455.2023.04.030*17q12微缺失综合征研究进展纪艺珍,许亚松,孙世宇综述吴琦嫦△审校厦门大学附属妇女儿童医院/厦门市妇幼保健院产前诊断科,福建厦门361000关键词:17q12微缺失综合征;临床特征;分子机制;遗传中图法分类号:R446.9文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)04-0557-0417q12微缺失综合征是一种罕见的常染色体显性个体具有孤独症谱系障碍的相关临床表现。同时也遗传病,由17号染色体长臂上1.4有关于17q12微缺失综合征队列研究发现17q12微mb的DNA序列缺失引起,该区域包括缺失综合征个体可能有学习行为异常、癫痫、精神分AATF、ACACA、C17orf78、[5]DDX52、DHRS11、DUSP14、GGNBP2、HNF1B、LHX1、裂症、脑结构异常等临床表现。约80%的患儿表现MRM1、MYO19、PIGW、SYNRG、TADA2A和ZNHIT3出言语发育迟缓及学习障碍等相关的神经发育障碍[2][6]基因。其中17q12缺失综合征主要是由于HNF1B、症状。NAGAMANI等报道4例17q12微缺失ACACA、LHX1和PIGW的单倍剂量不足引起。综合征患者中有3例患者有中枢神经系统受累的特17q12微缺失综合征主要临床表现包括以下3个方征(包括1例言语发育迟缓、1例言语发育迟缓和复杂面:肾囊肿和糖尿病综合征、苗勒管发育不全(MA)、局灶性癫痫发作、1例中重度智障和复杂局灶性癫痫精神/神经发育障碍,个体间的表现具有差异性,临床发作)。表现轻重不一。现就17q12微缺失综合征的诊断及1.3内分泌系统青少年的成年起病型糖尿病5型发病机制等方面的研究进展予以综述。(MODY5)也是17q12微缺失综合征的主要临床表1临床特征现。MODY5是一种由胰岛β细胞功能障碍引起的单1.1泌尿系统约有88%的17q12微缺失综合征具基因糖尿病,多数在25岁前确诊。有研究表明,约有有不同类型的泌尿系统异常。囊性发育不良肾是最50%的17q12微缺失综合征个体发生青少年的常见的肾脏异常表现,其他肾脏实质发育异常主要包MODY5,并且约79%的青少年的MODY5需要使用括肾发育不良、皮质髓质分化不良和马蹄肾等。集合胰岛素控制血糖[7]。有学者发现,53%的17q12微缺系统异常主要包括重复的集合系统、肾积水、肾盂扩失综合征个体合并甲状旁腺功能亢进症,HNF1B在张、膀胱输尿管反流、输尿管积水等。少数17q12微甲状旁腺中表达并充当甲状旁腺激素的转录抑制因缺失综合征个体也表现为肾小管间质疾病,具体表现子,17q12微缺失综合征个体由于HNF1B单倍体不[8]为尿液浓缩能力降低及其导致的高尿酸血症、低镁血足会导致甲状旁腺功能亢进。症、低钾血症等,组织学上的肾小管间质纤维化和肾1.4生殖系统约1/3的女性和1/4的男性17q12小管萎缩。因此,肾脏实质回声增强及肾囊肿是微缺失综合征患者存在生殖器异常。女性患者出现17q12微缺失综合征胎儿最常见的产前超声表现,有以缺乏子宫和阴道为主要表现的MA,也有散在表现研究报道胎儿17q12微缺失综合征的产前超声表现为双角子宫、子宫发育不良和卵巢囊肿的病例报道。[1-2]为肾回声增强的比例高达70%。肾囊肿、多囊性在男性中,生殖器异常包括隐睾、包茎、尿道狭窄或梗发育不良肾及羊水过少也是17q12微缺失综合征主阻、尿道下裂和附睾囊肿。要的产前超声检查表现[3]。当17q12微缺失综合征1.5其他非常见临床表现17q12微缺失综合征还仅有肾小管间质异常时,产前超声检查可能没有肾脏存在一些非常见的临床表现,包括小脑萎缩、海马体结构异常表现。萎缩等颅内结构异常;轻重不等的先天性心血管异1.2神经系统17q12微缺失综合征的精神神经发常,如室间隔缺损、右心衰竭伴三尖瓣关闭不全、主动育障碍主要包括发育迟缓、智力障碍、孤独症谱系障脉瓣关闭不全、主动脉缩窄、大动脉转位等;关节松碍、精神分裂症、焦虑症和双相情感障碍等。总体而弛、髋关节发育不良及胸廓畸形等肌肉骨骼系统异言,约有50%的微缺失综合征个体存在一定程常;此外,17q12微缺失综合征可能并发肝脏结构和功17q12度的学习障碍,大约70%的个体表现为言语发育迟缓能的异常,肝脏结构异常较少见,转氨酶升高及胆汁[4]及运动发育迟缓。约有9%的17q12微缺失综合征淤积症的发生率较高;另外有少部分17q12微缺失患*基金项目:吴阶平医学基金会资助项目(320.6750.18252);厦门市科技局资助项目(3502Z20209200)。△通信作者,E-mail:qichang-wu@163.com。

1·558·检验医学与临床2023年2月第20卷第4期LabMedClin,February2023,Vol.20,No.4者存在包括斜视、眼球震颤、远视、白内障等眼睛异的转录,进而影响FXYD2的反式激活,调节FXYD2常。但以上这些异常临床表现波动范围较大,可能是肾小管对镁离子的重吸收,表现为由于高镁尿所导致非特异性的表现。的低镁血症[14]。74%的17q12微缺失综合征患者有2诊断依据及方法肾功能不全伴低镁血症和/或低钙尿症。虽然初步证据表明HNF1B单倍体不足的原因包括17q12缺失、17q12微缺失综合征的诊断是通过检测17号染色体长臂1区2段上1.4错义变异或截断变异(无意义、移码mb的杂合性缺失。G显带HNF1BHNF1B染色体的常规分析或其他常规细胞遗传学显带技术或剪接位点),但HNF1B单倍体不足并不能预测肾脏无法识别17q12微缺失综合征。确定序列拷贝数变受累的类型和严重程度。但最近的证据表明,与异的主要检测方法包括染色体微阵列(CMA)、低深17q12缺失相比,HNF1B基因变异可能与更差的肾度全基因组拷贝数变异测序技术(CNV-Seq)、基因组功能和更高的进展为终末期肾病风险有关[15]。LAF-[16]测序。对于已知具有17q12微缺失的先证者的亲属FARGUE等发现26例因肾脏异常检测发现可采用荧光原位杂交技术(FISH)、定量聚合酶链反基因缺失的儿童均并发17q12缺失综合征,HNF1B应(qPCR)、多重连接依赖性探针扩增(MLPA)或其并且精神心理表型较轻。但是由于目前暂无有效的他靶向定量方法进行检测。产前精神/神经发育评估手段,17q12缺失综合征表现3遗传方式与外显率为肾脏异常者精神心理表型较轻这一假设还不适合17q12微缺失综合征以常染色体显性遗传方式遗用于产前咨询。传,大约75%的缺失是新发变异,大约25%遗传自父LHX1属于LIM/同源框基因家族,对头部组织、母。如果在先证者中发现17q12微缺失,但在父母双肾脏、中枢神经系统和女性生殖器发育至关重要。方均未发现,则假定同胞的风险低于1%。根据孟德LHX1在大脑中表达并参与大脑的正常发育,LHX1尔遗传定律,17q12微缺失综合征个体的后代患有可能与小脑皮质浦肯野细胞的发育和运动轴突向四17q12微缺失综合征的概率高达50%。但17q12微肢的迁移有关,同时可能是神经细胞分化和轴突引导[17]缺失在临床表现中显示出较大的差异。ROSEN-的转录控制中发挥作用的潜在转录调节因子。[9]FELD等发现产后人群中17q12微缺失综合征的外LHX1可能与17q12微缺失综合征导致的心理问题[10]显率约为34.4%。CHEN等报道1例产前超声显和学习困难有关,LHX1可以调节前中内胚层、淋巴示为多囊肾、肾积水的胎儿产前诊断为17q12微缺失结和中线细胞的发育,以建立左右体轴和头部形成。综合征,进行家系验证发现其遗传自其健康无异常临LHX1敲除小鼠模型表现出无脑畸形,表明LHX1是[11][18]床表现的母亲。WAN等报道3例产前诊断为脊椎动物头部组织的重要调节因子。LHX1可能微缺失的胎儿,其家属坚持继续妊娠,产后随访与MA相关。有研究在MA中检出LHX1不同位点17q12[19]1例胎儿至学龄期未见明显异常,1例胎儿出生后1的错义突变。小鼠LIM1基因与人类LHX1基因岁内因腹胀、喂养困难,最终死亡;另1例胎儿出生后具有99.5%的同源性,LIM1在苗勒管的上皮细胞中患有肾发育不良,并伴有发育迟缓和社交障碍。表达,敲除LIM1的雌性小鼠表现为完全缺乏苗勒管4主要致病基因及分子机制的所有衍生物(输卵管、子宫、子宫颈和阴道上部),但[20]HNF1B基因编码肝细胞核因子1β蛋白卵巢正常。(HNF1β),HNF1β是含有同源结构域的转录因子家ACACA基因编码乙酰辅酶A羧化酶1(ACC1),族的成员,包含3个对二聚化、DNA结合和反式激活ACC1主要在肝脏与脂肪组织中表达,通过催化乙酰很重要的结构域。HNF1B主要在肝脏、肠道、胰腺、辅酶A转化为丙二酰辅酶A参与脂肪生成。ACA-肾脏和泌尿生殖道等器官中表达,因此,HNF1B基因CA单倍体不足与内源性脂肪酸代谢紊乱有关,这可突变的疾病谱比较广,从MODY5或肾脏疾病到多器能导致婴儿脑炎和癫痫发作。ACACA双等位基因突官受累均可能。在泌尿生殖系统发育过程中,HNF1β变可能与全面发育迟缓、小头畸形具有一定相关[7]在体内被募集,是调节肾脏发育的关键因子,启动肾性。PIGW基因参与了在糖基磷脂酰肌醇(GPI)生发生和性腺发生。在肾脏早期发育过程中,HNF1β物合成的早期步骤中将酰基链添加到肌醇中的过程,的缺失会导致输尿管芽和后肾间质之间的交互作用PIGW基因突变引起的GPI锚定缺陷会导致West综受损,从而导致输尿管芽分支缺陷和间充质细胞向上合征和遗传性糖基磷脂酰肌醇缺陷(IGD),IGD主要[12][21]皮细胞的转化障碍。在小鼠模型中HNF1B直接表现为智力障碍伴有癫痫和畸形面部特征。激活小鼠中的Pkhd1启动子,敲除HNF1B基因的小可以调节编码一种在胎儿miR2909FOXP2,FOXP2鼠表现出集合管中的Pkhd1和成人大脑中广泛表达的蛋白质,并调节皮质、基底mRNA表达水平降低,[13]并且表现为小鼠肾囊肿和多囊肾。HNF1B在维神经节和小脑回路中几个基因的表达,它解释了持肾小管功能中也发挥重要作用,44%的HNF1B基17q12微缺失综合征出现言语延迟和认知行为障碍的因突变携带者患有低镁血症,HNF1B通过介导原因。

2检验医学与临床2023年2月第20卷第4期LabMedClin,February2023,Vol.20,No.4·559·5治疗与监测(4):117-127.[4]ERBAYMF,KARAYAGMURLUA.Twosiblingswith对17q12微缺失综合征目前临床尚无有效的治autismspectrumdisorderandtwodifferentabnor-疗手段,主要是针对个体相应临床症状的对症治疗。geneticmalities:paternal16p11.2microdeletionandmaternal肾脏和泌尿道方面:在没有已知结构异常的情况下,17q12microduplication[J].PsychiatrGenet,2021,31(6):定期进行肾脏和膀胱超声检查;对肾脏超声检查发现246-249.异常的个体需定期行肾功能监测;对于已知肾功能受[5]RASMUSSENM,VESTERGAARDEM,GRAAKJAER损的患者,建议进行更频繁的监测,警惕终末期肾病J,etal.17q12deletionandduplicationsyndromeinDen-的发生,其需要透析或者肾移植。精神/神经发育方mark-Aclinicalcohortof38andreviewofthepatients面:对儿童进行早期神经发育的评估和监测,对学习literature[J].AmJMedGenetA,2016,170(11):2934-困难的儿童进行全面的神经心理学评估和辅助干预2942.治疗;对于孤独症谱系障碍、精神分裂及双向情感障[6]NAGAMANISC,EREZA,SHENJ,etal.Clinicalspec-trumassociatedwithrecurrentrearrangements碍等精神异常儿童进行咨询和治疗。青少年的genomicinchromosome17q12[J].EurJHumGenet,2010,18MODY5方面:对17q12微缺失综合征个体进行糖尿(3):278-284.病健康教育,个体对糖尿病的临床体征和症状(烦渴、[7]DUBOIS-LAFORGUED,CORNUE,SAINT-MARTIN多饮、多尿等)进行自我监测,定期随访糖化血红蛋C,etal.Diabetes,associatedclinicalspectrum,long-term白,确诊糖尿病后采用降糖药物或胰岛素治疗。生殖correlationsin201a-prognosis,andgenotype/phenotype器异常方面:对确诊女性进行影像学检查,评估与dultwithhepatocytenuclearfactor1B(HNF1B)patientsMA相关的子宫和阴道异常。另外,对17q12微缺失moleculardefects[J].DiabetesCare,2017,40(11):1436-综合征患者还应定期进行肝功能监测、视力评估和听1443.力筛查。[8]BERBERICHAJ,WANGJ,CAOH,etal.Simplifyingdetectionofcopy-numbervariationsinmaturity-onsetdia-6小结betesoftheJDiabetes,2021,45(1):71-17q12微缺失综合征是一种以常染色体显性遗传young[J].Can方式遗传的罕见染色体微缺失综合征。产前彩超检77.[9]ROSENFELDJA,COEBP,EICHLEREE,etal.Esti-查提示胎儿肾脏回声增强或存在其他泌尿系统畸形matesofpenetranceforrecurrentpathogeniccopy-num-的孕妇,建议根据孕周进行绒毛膜穿刺术、羊膜穿刺bervariations[J].GenetMed,2013,15(6):478-481.术或脐血穿刺术,除常规染色体核型检查外,可同时[10]CHENCP,CHANGSD,WANGTH,etal.Detection进行拷贝数变异检测,以期了解胎儿是否存在17q12ofrecurrenttransmissionof17q12microdeletionbyarray微缺失综合征或其他染色体微缺失、微重复综合征。comparativehybridizationinafetuswithgenomicprena-17q12微缺失综合征的不完全外显率及临床表现差异tallydiagnosedhydronephrosis,hydroureter,andmulti-较大,对产前咨询提出了挑战。因此,在遗传咨询中,cystickidney,andvariableclinicalspectruminthefamily[J].TaiwanJObstetGynecol,2013,52(4):551-557.应告知准父母关于外显率和可能表型的结果范围。[11]WANS,ZHENGY,DANGY,etal.Prenataldiagnosisof如果准父母计划继续妊娠,则必须在怀孕期间尽量完17q12microdeletionandmicroduplicationsyndromeinfe-善相关检查评估胎儿宫内发育情况。17q12微缺失综tuseswithcongenitalrenalabnormalities[J].MolCyto-合征相关的精神/神经发育障碍是产前咨询的另一个genet,2019,12:19.挑战。在没有明显表型异常的情况下,胎儿出生后在[12]LOKMANEL,HELIOTC,GARCIA-VILLALBAP,et儿童期和成年期均应进行神经、精神评估和监测,以al.vHNF1functionsindistinctregulatorycircuitstocon-便及早发现问题及解决问题。troluretericbudbranchingandearlynephrogenesis[J].Development,2010,137(2):347-357.参考文献[13]HIESBERGERT,SHAOX,GOURLEYE,etal.Roleof[1]ZHOUCX,ZHUXY,ZHUYJ,etal.Prenatalfeaturesthehepatocytenuclearfactor-1beta(HNF-1beta)C-ter-of17q12microdeletionandmicroduplicationsyndromes:aminaldomaininPkhd1(ARPKD)transcriptionandgeneretrospectivecaseseries[J].TaiwanJObstetGynecol,renalcystogenesis[J].JBiolChem,2005,280(11):10578-2021,60(2):232-237.10586.[2]GILBOAY,PERLMANS,PODE-SHAKKEDN,etal.[14]VERHAVEJC,BECHAP,WETZELSJF,etal.Hepa-Prenataldiagnosisof17q12deletionsyndrome:fromfetaltocytenuclearfactor1β-associatedkidneydisease:morehyperechogenickidneystohighriskforautism[J].Prenatthanrenalcystsanddiabetes[J].JAmSocNephrol,Diagn,2016,36(11):1027-1032.2016,27(2):345-353.[3]VERBITSKYM,WESTLANDR,PEREZA,etal.The[15]CLISSOLDRL,ASHFIELDB,BURRAGEJ,etal.Ge-copynumbervariationlandscapeofcongenitalanomaliesnome-widemethylomicanalysisinindividualswithHNF1Bofthekidneyandurinarytract[J].NatGenet,2019,51intragenicmutationand17q12microdeletion[J].ClinEpi-

3·560·检验医学与临床2023年2月第20卷第4期LabMedClin,February2023,Vol.20,No.4withcongenitalabsenceoftheuterusandvagina[J].On-genet,2018,10(1):97.[16]LAFFARGUEF,BOURTHOUMIEUS,LLANASB,etcotarget,2017,8(5):8785-8790.al.Towardsanewofviewontheof[20]SHAWLOTW,WAKAMIYAM,KWANKM,etal.pointphenotypepa-tientswitha17q12microdeletionsyndrome[J].ArchDisLim1isrequiredinbothstreak-derivedtissuesprimitiveChild,2015,100(3):259-264.andvisceralendodermforheadformationinthemouse[17]LUINC,TAMWY,GAOC,etal.Lhx1/5controlden-[J].Development,1999,126(22):4925-5932.dritogenesisandspinemorphogenesisofPurkinjecellsvia[21]CHIYONOBUT,INOUEN,MORIMOTOM,etal.regulationofEspin[J].NatCommun,2017,8:15079.Glycosylphosphatidylinositol(GPI)anchordeficiency[18]SHAWLOTW,BEHRINGERRR.RequirementforcausedbymutationsinPIGWisassociatedwithWestLim1inhead-organizerfunction[J].Nature,1995,374syndromeandhyperphosphatasiawithmentalretarda-(6521):425-430.tionsyndrome[J].JMedGenet,2014,51(3):203-207.[19]ZHANGW,ZHOUX,LIUL,etal.IdentificationandfunctionalanalysisofanovelLHX1mutationassociated(收稿日期:2022-06-16修回日期:2022-10-08)·综述·DOI:10.3969/j.issn.1672-9455.2023.04.031*趋化因子和其受体在鼻咽癌中的研究进展1,21,2,熊丹1,张秀明1△承宝贵综述,郭非凡审校1.广东省深圳市罗湖医院集团医学检验实验室/深圳大学第三附属医院检验科,广东深圳518001;2.安徽理工大学医学院,安徽淮南232000关键词:鼻咽癌;趋化因子;趋化因子受体中图法分类号:R446.9文献标志码:A文章编号:1672-9455(2023)04-0560-04鼻咽肿瘤常出现在咽隐窝,靠近颅底,是起源于鼻咽癌发展密切相关的趋化因子及受体,如CXCR7、鼻咽黏膜的上皮性癌,相较于其他癌症发病率较低,CXCR4、CXCL12、CXCL8、CXCR2等,它们直接或间[1]但恶性程度高,远处转移是其治疗难点。EB病毒接影响癌细胞的增殖和转移。因此,回顾趋化因子及感染被认为是导致鼻咽癌发生的主要因素,它主要编其受体在鼻咽癌中的作用有助于进一步分析其发展码EB病毒核抗原1(EBNA-1)、潜伏膜蛋白(LMP)1、机制,也有助于鼻咽癌的靶向治疗和预后。[2-3]LMP2等多种蛋白。LMP1在大部分EB病毒相1CXCL8/CXCR2关恶性肿瘤中都有表达,对鼻咽癌的发展有深远影CXCL8是由血管生成的小分子蛋白质,又称白[4]响。以上这些发现对进一步研究鼻咽癌的发病机细胞介素(IL)-8,已被证实有诱导血管内皮生长和血制有重要意义。肿瘤微环境是肿瘤在生长、增殖、转管新生的能力,CXCR2是其主要的功能受体。研究移过程中所处的内环境,为肿瘤发展提供了不可缺少表明,CXCL8/CXCR2不仅能促进前列腺癌的血管生[5-6]的物质基础,与肿瘤细胞生长、转移密不可分。鼻成,还能激活鼻咽癌中的信号分子,如ERK、AKT、咽癌所处微环境除了鼻咽癌肿瘤细胞本身,还有免疫PKC等,但这些信号在鼻咽癌中的具体作用机制有待[7][10]细胞、炎症因子、趋化因子等参与组成。趋化因子进一步验证。基质金属蛋白酶(MMP)-9作为一种分为CXC、CC、CX3C、XC蛋白水解酶,能够诱导降解细胞外基质,在介导肿瘤4个亚家族,它是一类细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白,因为有诱导反应细胞细胞侵袭或转移过程中发挥重要作用。CXCL8通过[8]定向迁移能力而得名。趋化因子及其受体作为微激活MMP-9加强细胞外基质的降解,形成新血管,使环境中重要的细胞因子,在肿瘤细胞侵袭、转移过程肿瘤细胞更容易进入血管,从而促进肿瘤的侵袭和[11]中诱导免疫细胞聚集,通过促进或抑制作用影响鼻咽转移。[6]癌的发展。研究表明,LMP1在鼻咽癌发展中能够由于鼻咽癌预后差、复发率高,有研究为确定新促进血管生成及免疫调节,引起肿瘤微环境中的骨髓的血清生物标志物,检测了174种细胞因子的表达源性抑制细胞扩增导致免疫逃逸,也可以通过调节部谱,并用酶联免疫吸附试验(ELISA)验证结果,结果分趋化因子来增强骨髓源性抑制细胞扩增,造成鼻咽显示,鼻咽癌患者血清中组织抑制因子(TIMP)-2、[9]癌的肿瘤免疫抑制。迄今为止,已经发现了一些与SELL、CCL24、MMP-1、MMP-3、胰岛素样生长因子*基金项目:国家自然科学基金面上项目(81772921);广东省深圳市科技创新基础研究面上项目(JCYJ20190812171816857);广东省深圳市医学重点学科建设经费项目(SZXK054)。△通信作者,E-mail:zxm0760@163.com。