药学英语Unit 6 Text A 注释及译文

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DrugDiscoveryandNaturalProductsItmaybearguedthatdrugdiscoveryisarecentconceptthatevolvedfrommodernscienceduringthe20thcentury,butthisconceptinrealitydatesbackmanycenturies,andhasitsoriginsinnature.Onmanyoccasions,humanshaveturnedtoMotherNatureforcures,anddiscovereduniquedrugmolecules.Thus,thetermnaturalproducthasbecomealmostsynonymouswiththeconceptofdrugdiscovery.Inmodemdrugdiscoveryanddevelopmentprocesses,naturalproductsplayanimportantroleattheearlystageof"lead"discovery,i.e.discoveryoftheactive(determinedbyvariousbioassays)naturalmolecule,whichitselforitsstructuralanaloguescouldbeanidealdrugcandidate.1.origin['ɔridʒin]n.起点，端点;来源；出身,血统.2.Synonymous[sɪ'nɔnms]adj.同义的，类义的.3.i.e.[,aɪ'i:]<拉>abbr.(=idest)即，换言之.4.candidate['kændidit]n.申请求职者,候选人；报考者；候选物.有人可能认为药物发现是一个20世纪才出现的、来源于现代科学的新概念，但是事实上这个概念是源于自然界的，可以追溯到许多个世纪以前。过去，人们常常向自然母亲寻求帮助，并且找到了分子结构独特的药物。在那时，天然产物几乎是药物发现的同义词。天然产物在现代药物发现和开发过程中也发挥着重要的作用，即作为天然活性化合物（通过各种生物检定方法）的来源，而天然活性化合物或者其结构类似物可能是很好的候选药物。Naturalproductshavebeenenormoussourceofdrugsanddrugleads.Itisestimatedthat61percentofthe877small-molecularnewchemicalentitiesintroducedasdrugsworldwideduring1981-2002canbetracedbacktoorweredevelopedfromnaturalproducts.Theseincludenaturalproducts(6percent),naturalproductderivatives(27percent),andsyntheticcompoundswithnatural-product-derivedpharmacophores(5percent)andsyntheticcompoundsdesignedonthebasisofknowledgegainedfromanaturalproduct,i.e.anaturalproductmimic(23percent).Insometherapeuticareas,thecontributionofnaturalproductsisevengreater,e.g.about78percentofantibacterialsand74percentofanticancerdrugcandidatesarenaturalproductsorstructuralanaloguesofnaturalproducts.In2000,approximately60percentofalldrugsinclinicaltrialsforthemultiplicityofcancerswereofnaturalorigins.In2001,eight(simvastatin,pravastatin,amoxycillin,clavulanicacid,

1clarithromycin,azithromycin,ceftriaxone,cyclosporinandpaclitaxel)of30topsellingmedicineswerenaturalproductsorderivedfromnaturalproducts,anddespitebeingneglectedbythepharmaceuticalcompanies,theseeightdrugstogethertotaled$16billioninsales.1.entity['entiti]n.实体,独立存在体,实际存在物.2.derivative[di'rivtiv]n.派生物,引出物，衍生物adj.模仿他人的;衍生的;派生的3.pharmacophore['fɑ:mkfɔ:]n.药效基团4.multiplicity[,mʌlti'plisiti]n.多样性天然产物已经成为药物或先导化合物的重要来源。据统计，在1981年至2002年间新发现的、在全世界广泛应用的877种小分子药物中，有61%与天然产物有关或者源于天然产物。其中直接来自于天然产物的占6%；天然产物的衍生物占27%；根据天然产物药效团合成的化合物占5%；基于对天然产物的认识设计、合成的化合物，即模拟天然产物的合成化合物，占23%。甚至于在某些治疗领域天然产物的贡献更大，例如78%的抗生素类候选药物和74%抗癌类候选药物是天然产物或其结构类似物。在2000年，进行到临床试验阶段的用于治疗多重癌的药物中，大约有60%是天然来源的。在2001年，药品销售额前30强中，源于天然产物的药物或天然产物类似物就占了8席（辛伐他汀、帕伐他汀、阿莫西林、克拉维酸、克拉霉素、阿奇霉素、头孢曲松、环孢菌素和紫杉醇）。尽管制药公司对这一点的认识尚有不足，但是这8种药物的销售总额已经达到了160亿美元。Despitetheimpressiverecordandstatisticsregardingthesuccessofnaturalproductsindrugdiscovery,"naturalproductdrugdiscovery"hasbeenneglectedbymanybigpharmaceuticalcompaniesintherecentpast.Thedecliningpopularityofnaturalproductsasasourceofnewdrugsbeganinthe1990s,becauseofsomepracticalfactors,e.g.theapparentlackofcompatibilityofnaturalproductswiththemodernhighthroughputscreening(HTS)programs,wheresignificantdegreesofautomation,roboticsandcomputersareused,thecomplexityintheisolationandidentificationofnaturalproductsandthecostandtimeinvolvedinthenaturalproduct"lead"discoveryprocess.Complexityinthechemistryofnaturalproducts,especiallyinthecaseofnovelstructuraltypes,alsobecametherate-determiningstepindrugdiscoveryprograms.Attemptstodiscovernewdrug"leads"fromnaturalsourceshasneverstopped,despitebeingneglectedbythepharmaceuticalcompanies,but

2continuedinacademiaandsomesemi-academicresearchtraditionalapproachestonaturalproductdrugdiscoveryhavebeenapplied.1.compatibility[km,pæt'bɪltɪ]n.①适合，一致;互换性；通用性，兼容性②和睦相处；并存；相容2.isolation[,aɪs'leɪʃn]n.隔离,与世隔绝3.academia[,æk'di:mj]n.学术界,学术环境尽管统计数据表明从天然产物中发现药物这种方法非常成功，但是在刚刚过去的一些年里，这种方法还是没有引起制药业巨头的足够重视。受到一些现实原因的制约，例如天然产物的分离和鉴别是很复杂的过程，天然产物的生物活性筛选需要投入大量时间和资金，天然产物、特别是新发现的各类天然产物的化学结构的复杂性，这些显然无法与电脑程控的高度机械化、自动化的，快速的高通量筛选方式相适应，因而从20世纪90年代开始，天然来源的新药所占比例有所下降。尽管制药企业对从天然产物中发现新药的方法的重视不足，这项工作却从未停止过，科研院所和许多半学术研究团体仍在进行这项工作。Neglectedforyears,naturalproductdrugdiscoveryappearstobedrawingattentionandimmenseinterestagain,andisonthevergeofacomebackinthemainstreamofdrugdiscoveryventures.Inrecentyears,asignificantrevivalofinterestsinnaturalproductsasapotentialsourcefornewmedicineshasbeenobservedamongacademicsaswellasseveralpharmaceuticalcompanies.Thisextraordinarycomebackofnaturalproductsindrugdiscoveryresearchismainlyduetothefollowingfactors:combinatorialchemistry'spromisetofilldrugdevelopmentpipelineswithdenovosyntheticsmall-moleculardrugcandidatesissomewhatunsuccessful;thepracticaldifficultiesofnaturalproductdrugdiscoveryarebeingovercomebyadvancesinseparationandidentificationtechnologiesandinthespeedandsensitivityofstructureelucidationand,finally,theuniqueandincomparablechemicaldiversitythatnaturalproductshavetooffer.Moreover,onlyasmallfractionoftheworld'sbiodiversityhaseverbeeninvestigatedforbioactivitytodate.Forexample,thereareatleast250000speciesofhigherplantsthatexistonthisplanet,butmerelyfivetotenpercentoftheseterrestrialplantshavebeeninvestigatedsofar.Inaddition,re-investigationofpreviouslyinvestigatedplantshascontinuedtoproducenewbioactivecompoundsthathavethepotentialforbeingdevelopedasdrugs.Whileseveralbiologicallyactivecompoundshavebeenfoundinmarine

3organisms,e.g.antimicrobialcompoundcephalosporinCfrommarineorganisms(CephalosporiumacremoniumandStreptomycesspp.)andantiviralcompoundssuchasavarolandavaronefrommarinesponges,e.g.Dysideaavara,researchinthisareaisstillatthestartingpoint.Thefollowingnotesarethesummaryofthetraditionalaswellasthemoderndrugdiscoveryprocessesinvolvingnaturalproducts.1.revival[rɪ'vaɪvəl]n.复活,再生;复兴,再流行2.extraordinary[iks'trɔ:dnəri]adj.非常奇怪的；非同寻常的,特别的；额外安排,临时的3.denovo[di:'nəuvəu]n.重新,更始4.terrestrial[tə'restri:əl]adj.地球的；陆地的;陆上的;陆栖的;陆生的；人间的;尘世的；n.地球人;陆地生物5.marine[mə'ri:n]adj.海的,海产的,海生的；海军的；海事的,海运的n.水兵;海军陆战队士兵6.organism['ɔ:ɡənizəm]n.有机物,有机体;生物；有机体系7.cephalosporinC[,sefələu'spɔ:rin]n.头孢菌素C沉寂了数年之后，从天然产物中发现药物的方法重新得到了人们的极大重视，并且有了回归药物发现领域主流的趋势。近年来，从天然产物中发现新药的方法再一次得到了学术界以及许多制药企业的高度重视。天然产物在药物发现领域能够出人意料的重获重视主要有以下几个原因：人们曾对组合化学能给药物研发领域提供全合成的小分子候选药寄予厚望，但是结果不甚理想；天然产物的分离和鉴别技术的进步以及天然产物的结构确证速度和灵敏度的提升解决了天然产物中发现药物时遇到的难题；天然产物化学结构的独特性和多样性无以伦比。而且，迄今为止，在全世界的多种多样的生物中，科研人员仅对其中的一小部分进行了生物活性研究。例如，全球至少有25万中高等植物，但目前为止，仅对其中的5%－10%进行了研究。此外，对于已研究过的植物进行重新研究，往往也能发现可能被开发成药物的生物活性物质。尽管现已从海洋生物中发现了多种生物活性物质，例如从海洋生物中发现的抗生素，头孢菌素C，以及从海绵，例如贪婪倔海绵，中发现的诸如阿瓦醇和阿瓦醌这样的具有抗病毒活性的化合物，这方面的研究还处于起步阶段。下面简要介绍一下从天然产物中发现药物的传统方法和现代方法。

4NaturalProductDrugDiscovery:theTraditionalWayInthetraditional,rathermoreacademic,methodofdrugdiscoveryfromnaturalproducts,drugtargetsareexposedtocrudeextracts,andinthecaseofahit1,i.e.anyevidenceofactivity,theextractisfractionatedandtheactivecompoundisisolatedandidentified.Everystepoffractionationandisolationisusuallyguidedbybioassays,andtheprocessiscalledbioassay-guidedisolation.Thefollowingschemepresentsanoverviewofabioassay-guidedtraditionalnaturalproductdrugdiscoveryprocess.1.exposed[iks'puzd]adj.①裸露的,暴露的,无遮蔽的；②易受攻击（或批评）的;无保护的③风险高的；很可能遭受经济损失的2.fractionate['frækʃneit]vt.把…分成几部分;(用分馏法等)分解(混合物),分馏,分级3.scheme[ski:m]vt.&vi.策划;图谋n.阴谋,诡计；计划,方案从天然产物中寻找药物的传统的、学术界常用的方法是将药物靶点暴露在粗提物下，如果有所发现，即发现某种生物活性，则将该粗提物分段提取，再从中分离出和鉴别活性化合物。通常情况下，分段提取和分离的每一步都是在生物检定的指导下进行的，这种方法被称为生物检定指导下的分离。下面对这种方法进行简要的图解。Sometimes,astraightforwardnaturalproductisolationroute,irrespectiveofbioactivity,isalsoapplied,whichresultsintheisolationofanumberofnaturalcompounds(smallcompoundlibrary)suitableforundergoinganybioactivityscreening.However,theprocesscanbeslow,ineffectualandlabourintensive,anditdoesnotguaranteethata"lead"fromscreeningwouldbechemicallyworkableorevenpatentable.1.irrespective[,ɪris'pektiv]adj.不考虑的,不问的,不顾的2.ineffectual[,ɪnɪ'fektʃu:l]adj.效果不佳的,无效果的,不起作用的有时，科研人员也会采用在不考虑生物活性的情况下从天然产物中分离化合物的方法，通过这种方法会得到数个天然化合物（小型的化合物数据库），因而适合开展各种生物活性筛选试验。但是，这种方法可能费时、费力，效率不高，而且不能保障通过生物活性筛选一定可以得到活性化合物，更不用说得到可以申请专利的活性化合物。NaturalProductDrugDiscovery:theModernProcesses

5ModerndrugdiscoveryapproachesinvolveHTS,where,applyingfullautomationandrobotics,hundredsofmoleculescanbescreenedusingseveralassayswithinashorttime,andwithverylittleamountsofcompounds.InordertoincorporatenaturalproductsinthemodernHTSprograms,anaturalproductlibrary(acollectionofdereplicatednaturalproducts)needstobebuilt.Dereplicationistheprocessbywhichonecaneliminaterecurrenceorre-isolationofsameorsimilarcompoundsfromvariousextracts.Anumberofhyphenatedtechniquesareusedfordereplication,e.g.LC-PDA(liquidchromatography-photo-diode-arraydetector),LC-MS(liquidchromatography-massdetector)andLC-NMR(liquidchromatography-nuclearmagneticresonancespectroscopy).1.dereplication[di'repli'kein]n.去重复化2.hyphenated['haifneitid]adj.带有连字符的现代的药物发现过程要用到高通量筛选法，这种高度自动化、机械化的方法可以在短时间内完成针对百上千的化合物的多种生物活性的筛选工作，并且进行筛选仅需极少量的化合物。为使从天然产物中发现药物的方法与高通量筛选程序相适应，需要建立天然产物分子结构数据库（收集各种互不重复的天然产物结构信息的数据库）。去重复化的目的就是为了避免从各种提取物中重复的分离同一结构或者结构类似的天然化合物。去复杂化过程中要用到几种联用技术，例如液相－二极管阵列检测器联用，液相－质谱联用和液相－核磁共振联用技术。Whileintherecentpastitwasextremelydifficult,timeconsumingandlabourintensivetobuildsuchalibraryfrompurifiednaturalproducts,thesituationhasimprovedgreatlywiththeadventofnewerandimprovedtechnologiesrelatedtoseparation,isolationandidentificationofnaturalproducts.Now,itispossibletobuilda"highquality"and"chemicallydiverse"naturalproductlibrarythatcanbesuitableforanymodernHTSprograms.Naturalproductlibrariescanalsobeofcrudeextracts,chromatographicfractionsorsemi-purifiedcompounds.However,thebestresultcanbeobtainedfromafullyidentifiedpurenaturalproductlibraryasitprovidesscientistswiththeopportunitytohandlethe`lead'rapidlyforfurtherdevelopmentalwork,e.g.totalorpartialsynthesis,dealingwithformulationfactors,invivoassaysandclinicaltrials.1.advent['ædvnt]n.出现,到来2.chromatographic[krumæt'ɡræfik]adj.色析法的,层离法的

6尽管在刚刚过去的几年中，想要建立一个这样的天然产物分子结构数据库还是一项极为困难的、费时耗力的工作，随着原有的分离、纯化和鉴别技术的进步和新技术的出现，这种情况已大有改观。现在，已有可能建立高质量的、具有化学多样性的、能适应现代高通量筛选需求的数据库。天然产物的数据库也可以是粗提物，不同极性溶剂洗脱得到的色谱分段产物或半纯化化合物的数据库。当然，建立天然单体化合物的数据库对于科学家而言更有价值，因为他们可以更快的对先导化合物开展进一步的研究，例如全合成和半合成，处方研究，体内分析和临床研究。Tocontinuetoexploitnaturalsourcesfordrugcandidates,thefocusmustbeonexploitingnewerapproachesfornaturalproductdrugdiscovery.Theseapproachesincludetheapplicationofgenomictools,seekingnovelsourcesoforganismsfromtheenvironment，newscreeningtechnologiesandimprovedprocessesofsamplepreparationforscreeningsamples.Inaddition,therecentfocusonthesynthesisofdiversity-orientedcombinatoriallibrariesbasedonnatural–product-likecompoundsisanattempttoenhancetheproductivityofsyntheticchemicallibraries.1.genomic[dʒ'numɪk]adj.染色体组的，基因组的2.productivity[,prɔdʌk'tiviti]n.生产率,生产力继续从自然界中发现候选药物的关键在于探索新的研究方法。这些新方法包括基因组学技术的运用，寻找自然界存在的新颖的、可作为候选药物来源的有机体，新的筛选技术应用和制备供筛选用样品的技术的改进。此外，该领域最近的研究热点是通过采用合成与天然产物结构类似的、具有结构多样性的化合物的方法提高合成法建立数据库的效率。